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  • 我校黄志锋教授团队在FGF受体二聚化领域取得系列重要进展
  • 相关成果于《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表
  • 作者:李益琼   供稿单位:药学院(分析测试中心)       编辑:温彬彬   浏览:2320
  • 11月3日,我校李校堃院士团队黄志锋教授课题组的研究成果“Curtailing FGF19’s mitogenicity by suppressing its receptor dimerization ability”在国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表(https://doi.org/10.1073/pnas.2010984117)。该研究提出并验证了“FGF19代谢调控(胆汁酸和葡萄糖代谢)和致肝脏肿瘤双重生物学活性主要取决于其与肝脏受体FGFR4的结合力强弱,进而可通过调控这种结合力实现双重功能拆分”的理论猜想,并基于该理论猜想创新性提出了“受体阈值模型”,进而为安全性FGF19代谢调控新药物的设计和开发提供了新思路和新策略。所有研究工作均在本校完成,青年教师牛建楼博士为论文第一作者,硕士研究生赵静和分析测试中心吴佳敏为共同第一作者,黄志锋教授为论文最后通讯作者。

    作为成纤维细胞生长因子内分泌亚家族的关键成员,肠源性FGF19不仅在胆汁酸合成负反馈和胆汁酸稳态维持中扮演重要角色,而且在葡萄糖代谢以及提高胰岛素敏感等内分泌功能中发挥着重要功能。上述生物学功能使其成为治疗胆汁淤积症、二型糖尿病和非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病的候选药物。然而,FGF19诱发肝脏肿瘤的毒副作用致使国际制药公司对其研发举步维艰,也构成阻碍其临床转化的瓶颈。黄志锋教授课题组多年来聚焦成纤维细胞生长因子结构和功能研究,在本研究中从调控FGFR二聚化角度出发,基于FGF19-FGFR-βKlotho- Heparin四元复合物三维空间结构设计三类FGF19改构体;通过系列生化试验、细胞实验和动物实验证实该分子改造实现了对FGFR二聚化程度和信号强度的精确调节,在保留FGF19代谢调控作用的同时,去除了诱发肝脏肿瘤的毒副作用;最后通过RNA Seq等方法阐明FGF19改构体能够规避癌症相关信号通路的激活,而保留与野生型FGF19同等抑制胆汁酸合成相关基因的能力,这为安全性FGF19改构体药物分子设计的提供了重要理论支撑和技术手段。

    近5年来,黄志锋教授课题组在李校堃院士的指导下,围绕FGFR受体二聚化理论体系及创新药物研究取得系列原创性成果:1)率先从结构水平证实生长因子受体二聚化对生长因子激活下游信号的关键作用(Mol Cell, 2016);2)提出受体二聚化水平是控制FGF1多重功能理论猜想(Cell Rep, 2017);3)揭示FGF1可通过促进受体二聚化进而改善炎症反应发挥对糖尿病肾病和脂肪性肝炎的改善作用(Kidney Int, 2018; Hepatology, 2020); 4)基于受体二聚化理论模式,设计了稳定性和有效性均显著改善的FGF21嵌合体蛋白,并开展临床前研究(EBioMedicine, 2019)。本工作是系列研究的延续和补充,进一步丰富了生长因子受体二聚化理论体系,相关工作得到了国家自然基金委,国家科技部重点研发计划的支持。

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